2024-10-08
106
来源: 中国疾病预防控制中心
Nature | 巨噬细胞活性氧产生受损导致肺结核易感性的遗传机制
对分枝杆菌病的孟德尔易感性（Mendelian susceptibility to mycobacterial disease MSMD）的特征是在其他方面健康的个体中，由弱毒力分枝杆菌（如环境分枝杆菌或卡介苗疫苗）引起的临床疾病。患者还容易感染毒性更强的结核分枝杆菌（M. tuberculosis）和其他细胞内巨噬菌。所有已知导致MSMD的基因缺陷都影响IFNγ介导的免疫。引起MSMD的基因变异会破坏IFNγ的产生（如IFNG、IL12B、IL12RB1），IFNγ的反应（如CYBB、JAK1），或单核细胞的募集（如CCR2）。分枝杆菌病的穿透率和严重程度与IFNγ活性水平呈负相关，表明IFNγ活性是一种定量性状，决定了抗分枝杆菌的免疫力。
据估计，全球约有25%的人口感染了结核分枝杆菌（M. tuberculosis），但只有5-10%的感染者会发展为结核病（tuberculosis TB）。早期的遗传研究表明，结核病的发展受到遗传因素的强烈影响。卡介苗病的发生频率约为1/50000，意味着结核分枝杆菌的毒力至少是BCG的1000倍。已经有报道指出，两种罕见的单基因先天性免疫缺陷病（inborn error of immu nity IEI）导致多个家族中出现结核病：常染色体隐性完全性IL-12Rβ1缺陷和TYK2缺陷。常见的TYK2P1104A等位基因纯合突变是导致结核病最常见的病因，在欧洲人群中导致多达1%的结核病病例。
近日，来自洛克菲勒大学的Stéphanie Boisson-Dupuis 团队在Nature 上发表了题为Tuberculosis in otherwise healthy adults with inherited TNF deficiency 的文章。该文章研究了两名携带TNF基因丧失功能变异的成年患者，他们患有反复发作的肺结核。研究表明，TNF缺乏导致巨噬细胞中活性氧ROS产生受损，从而削弱了对结核分枝杆菌的防御能力，揭示了TNF在肺结核易感性中的关键作用。
作者研究了两名来自哥伦比亚的成年表兄妹患者，他们患有反复发作的肺结核，但对活卡介苗BCG疫苗接种没有不良反应。通过全外显子组测序和全基因组连锁分析，发现两名患者都携带TNF基因的一个丧失功能变异，导致TNF蛋白的缺失。
在患者的单核细胞、单核细胞衍生的巨噬细胞（monocyte-derived macrophages MDMs）以及肺泡巨噬细胞样细胞（alveolar macrophage-like AMLs）中，观察到呼吸爆发的损伤，尤其是在GM-CSF诱导成熟的MDMs中。通过使用体外和体内模型，发现TNF缺失导致这些细胞的ROS产生显著减少。通过对患者细胞和健康对照细胞的比较研究，进一步验证了TNF信号在ROS产生中的重要作用。通过用外源TNF救援实验，证明了TNF信号可以恢复患者细胞中损伤的ROS生产。进一步用单细胞RNA测序分析显示，TNF缺乏导致患者非经典单核细胞的基因表达发生细微变化，但未影响大多数淋巴细胞和髓样细胞亚群的发育。体外和体内感染实验表明，TNF缺失的AML细胞和肺巨噬细胞对结核分枝杆菌和单核细胞增生李斯特菌感染的免疫反应减弱，表现为这些病原体的增殖控制不力。
这表明TNF缺乏是导致患者反复发作的肺结核的遗传原因。这种缺陷限制了巨噬细胞中ROS的生产，削弱了对结核分枝杆菌的防御能力。TNF信号对GM-CSF诱导成熟的巨噬细胞以及肺泡巨噬细胞的ROS生产至关重要，尤其是在结核分枝杆菌感染期间。尽管患者对其他常见感染没有显著易感性，但研究表明TNF缺乏可能会影响特定病原体如李斯特菌的免疫应答。
这些结果强调了TNF在肺结核免疫中的关键作用，并揭示了其在某些人群中结核病易感性背后的潜在遗传机制。
（来源：BioArt）
原文出处：Arias AA, Neehus AL, Ogishi M, et al. Tuberculosis in otherwise healthy adults with inherited TNF deficiency. Nature. 2024 Sep;633(8029):417-425. doi: 10.1038/s41586-024-07866-3. Epub 2024 Aug 28. PMID: 39198650; PMCID: PMC11390478.
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39198650/
图文来源：中国疾病预防控制中心
封面图来源：网络
如有侵权请及时联系删除！
