2025-03-18
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来源: Advanced Science
Adv Sci：Flavonifractor plautii及其代谢产物对心脏缺血再灌注损伤的保护作用
冠心病 （CHD） 占全球死亡人数的近三分之一，尽管在过去几十年中他汀类药物治疗等药物的使用越来越多。其中，急性心肌梗死 （MI） 是最致命的，全球每年发生 300 万例。因此，非常需要制定更有效的预防和治疗急性 MI 的策略。目前，与溶栓治疗相比，最常用的直接经皮冠状动脉介入治疗可降低急性 MI 后的死亡率和发病率。然而，缺血/再灌注 （I/R） 损伤仍然是一种严重的并发症，占最终梗死面积的 50%。I/R 损伤是包含代谢紊乱、炎症、氧化应激和微血管阻塞的综合过程，严重影响 MI 患者的预后和死亡。因此，开发有效的治疗方法或预防措施对医学和临床实践具有重要价值。
多项研究将肠道微生物组的改变与多种心血管疾病联系起来，包括高血压、心力衰竭和心肌梗塞等缺血性心脏病。微生物组对心血管系统的影响主要与其不同的代谢物有关。一个例子是三甲胺 （TMA），它起源于胆碱、磷脂酰胆碱或 l-肉碱的细菌转化，这在早期研究中已被确定为心血管风险的主要驱动因素。它通过影响泡沫细胞和内皮细胞、血管炎症、动脉粥样硬化病变和纤维化，以及在肝脏中被氧化成三甲胺 N-氧化物 （TMAO） 后增强血小板聚集和血栓形成，从而导致心血管疾病。与心血管疾病相关的另一类微生物群衍生代谢物是短链脂肪酸 （SCFA），经证明可通过调节代谢失调和减少炎症来缓解心血管疾病。SCFA 产生者（如直肠真杆菌、Dorea longicatena、梭菌形芽孢杆菌和普拉镰刀菌）的丰度降低与心力衰竭有关和动脉粥样硬化。关于 MI，已经表明，在地中海饮食下，肠道中不存在 P. copri 与人类患 MI 的风险降低 18% 相关。
随着人们越来越认识到肠道微生物组在心血管疾病发病机制中的作用，调节肠道微生物组用于保护和/或治疗用途的潜力也引起了人们的关注。已知抗糖尿病（二甲双胍）和高脂血症（他汀类药物）的一线药物可调节肠道微生物组的结构和代谢组，这种变化有助于宿主葡萄糖和脂质代谢，从而降低 MI 的发生率。益生菌的给药已在 MI 大鼠模型中进行了测试，使用鼠李糖乳杆菌、GR-1 等菌株、植物乳杆菌或乳酸双歧杆菌结果显示积极的结果，例如减少梗死面积和改善心肌功能。然而，尚未确定导致它们在 MI 中保护作用的关键代谢物，从而无法更好地理解确切的作用机制或过程。此外，还没有研究报告益生菌在 I/R 损伤方面的使用情况，I/R 损伤是主要影响 MI 后预后的并发症。
2025年3月16日，中国科学院动物研究所宋默识研究组和中国科学院微生物研究所王军共同在Advanced Science发表了“Prophylactic Supplementation with Lactobacillus Reuteri or Its Metabolite GABA Protects Against Acute Ischemic Cardiac Injury”一文。这项研究表明，预防性口服Flavonifractor plautii及其代谢产物脱氨基酪氨酸可减轻巨噬细胞介导的心脏炎症，从而减轻 I/R 后的心功能不全，从而为减轻急性缺血性心脏损伤提供一种新的预防策略。
研究团队旨在提供对急性冠心病的保护，用罗伊氏乳杆菌（L. reuteri，一种易于获得和维持的常见益生菌物种）对 I/R 小鼠模型的心脏保护作用，对 I/R（心肌梗死后的重要并发症）具有显着的心脏保护作用。罗伊氏乳杆菌的预防性治疗在心脏功能降低方面导致心脏损伤显着减少，重要的是降低了 I/R 后的炎症水平。进一步发现，GABA 是罗伊氏乳杆菌和其他益生菌研究最多的代谢物之一，在用罗伊氏乳杆菌灌胃的小鼠的血清中升高，并且 I/R 后该细菌的保护作用是通过 GABA 介导的。研究表明 GABA 在降低 I/R 后心脏损伤和炎症的关键指标方面的作用;GABA 调节了巨噬细胞的极化并减少促炎 M1 细胞的数量，这对于其心脏保护作用是必不可少的。在巨噬细胞中，发现 GABA 通过抑制溶酶体渗漏抑制 NLRP3 炎性小体活化和向促炎状态的分化。
在 I/R 早期涉及的众多炎症介质中，IL-1β 是早期和最突出的介质之一，抑制 IL-1β 信号可防止 MI 损伤。与 IL-1b 是由 NLRP3 炎性小体触发的主要下游分子的观点一致，研究表明，GABA 不仅降低了 I/R 心脏和 M1 极化巨噬细胞中炎性细胞因子的水平，还抑制了巨噬细胞 NLRP3 炎性小体活化和 IL-1b 释放。虽然溶酶体泄漏响应病原体和 NLRP3 炎性小体激活的作用已得到广泛认可，但研究还表明，溶酶体对巨噬细胞中 GABA 泄漏的持续抵抗有助于抑制 NLRP3 炎性小体激活。GABA 对溶酶体渗漏的影响是细胞类型特异性的（即仅在巨噬细胞或更多细胞类型中）还是上下文依赖性的（即仅在炎症下）需要持续研究。
图1 罗伊氏乳杆菌的预处理减轻了 I/R 后的心脏纤维化和炎症
A） I/R 后 2 周用 picrosirius 红染色的心脏横切面的代表性图像。比例尺，2 mm。B） 心脏组织 Masson 三色染色的代表性图像。红色表示活的心肌细胞，蓝色表示 I/R 后 2 周纤维化。比例尺，2 毫米。纤维化面积的定量显示为 SEM ±平均值;n = 每组 5 个。，p < 0.001（具有事后 Tukey 检验的单因素方差分析）。C） I/R 后 1 周通过 ELISA 测量的血清炎性细胞因子 Sham，n = 5; PBS+I/R，n = 4;罗伊氏乳杆菌 +I/R，n = 4。，p < 0.05;，p < 0.01（使用事后 Dunnett 检验的单因素方差分析）。D） I/R 后 2 周免疫组织化学对 IL-1β 和 TNF-α 进行染色的高放大倍率图像。棕色表示表达阳性的细胞。比例尺，50 μm。定量数据如右侧所示为 SEM ±平均值，每组 n = 5。，p < 0.001（带事后 Tukey 检验的单因素方差分析）
研究表明，Flavonifractor plautii预处理可减轻急性缺血性心脏损伤，并将 GABA 确定为一种心脏保护代谢物，通过影响溶酶体渗漏、NLRP3 炎性小体激活和巨噬细胞极化来赋予抗炎作用。研究为Flavonifractor plautii和其他益生菌以及 GABA 直接应用于减少急性缺血性心脏损伤和心血管疾病的其他并发症铺平了道路。考虑到肠道微生物物种的高度多样性和肠道微生物组代谢物的大量储存，值得研究具有保护作用甚至治疗作用的其他菌株，并为临床应用提供重要的治疗选择。
原文出处：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202307233
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