2024-06-21
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来源: 中国疾病预防控制中心
Cell Metab | 间歇性禁食抑制非酒精性脂肪性肝炎和肝细胞癌发生
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是世界上最常见的慢性肝脏疾病，并且由于肥胖症的流行，在未来几十年里，NAFLD的发病率可能还会进一步上升。NAFLD被认为是代谢综合征的肝脏表现，并可发展为更严重的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化，一部分NASH患者还可能会发展为肝细胞癌（HCC），但是目前没有已批准的药物可以特异性靶向NAFLD、NASH或HCC的。间歇性禁食（IF）对于肥胖症和代谢性疾病有一定效果，但是IF对于NASH和HCC的作用和分子机制仍不清楚。
近日，来自德国癌症研究中心的Mathias Heikenwalder和Suchira Gallage（第一作者兼共同通讯）研究团队在Cell Metabolism上发表题为A 5:2 intermittent fasting regimen ameliorates NASH and fibrosis and blunts HCC development via hepatic PPARα and PCK1的文章，发现间歇性禁食可以抑制或减轻NASH和纤维化，抑制HCC发生，禁食周期的开始时间、持续长度以及数量都会影响进食的效果，PPARα和PCK1介导了间歇性禁食对于NASH的影响。
为了研究IF是否可以阻止NASH发展，研究人员利用一种已经被广泛研究的基于西式饮食（WD）的NASH临床前模型进行研究，用WD饲喂8周大的雄性C57BL/6J小鼠32周来诱导NASH，对照组可以随意进食，而IF组每周有不连续的2天禁食（没有食物，但不限制饮水），每个禁食周期持续24小时，他们将这种禁食策略称为IF (5:2)，结果发现IF (5:2) 可以保护小鼠免受饮食诱导的肥胖症和NASH。接下来他们想知道IF (5:2) 是否会影响总的卡路里摄入和全身代谢，结果发现IF (5:2)并不会影响一周内小鼠的平均每日食物摄入量，接下来他们检测全身代谢，发现禁食的小鼠呼吸换气率显著更低，说明脂肪酸氧化增加。然后他们进一步分析禁食的参数，发现禁食周期的长度、数量和时间，以及NASH饮食的类型，都会影响禁食的效果。
为了进一步研究IF对于NASH的效果背后的机制，他们给小鼠喂食NASH饮食5周来诱导炎症和肝硬化，分为自由进食和IF (5:2) 组，5周后IF (5:2) 组小鼠一部分在24小时禁食状态下取样，另一部分在重新喂食4小时后取样，进行蛋白质组分析，发现PPARα和脂肪酸氧化是禁食反应的核心介导因子，此外他们进行了代谢组分析，也发现脂肪酸氧化和生酮作用在NASH的禁食过程中高度激活。为了检测禁食对于肝脏葡萄糖代谢的影响，他们进行了体内动态氟脱氧葡萄糖[18F]FDG-PET扫描，发现禁食可以诱导葡萄糖代谢适应性变化。进一步他们发现只有在活跃时期（下午7点到下午7点）开始禁食才能强诱导糖皮质激素信号和PCK1（糖异生途径的关键酶）表达。肝细胞特异性敲除糖皮质激素受体GR并不能完全抑制肝脏的禁食反应，而同时敲除Ppara和Pck1可以显著抑制禁食反应。PPARα激动剂pemafibrate可以模拟禁食导致肝脏禁食反应，过表达Pck1或者Pck1和Ppara一起过表达可以抑制WD诱导的体重增加、肝肿大和脂肪肝。最后他们用小鼠检测了IF (5:2)策略对于NASH治疗的治疗潜力，先用WD诱导小鼠NASH，然后进行IF (5:2) 处理，发现IF (5:2) 可以缓解NASH，并降低随后的HCC癌症转变率。
间歇性禁食抑制NASH和HCC
总的来说，这项研究揭示了间歇性禁食可以抑制NASH和HCC发生，PPARα和PCK1是间歇性禁食影响NASH的核心介导因子，为未来临床上应用禁食等干预措施治疗NASH提供理论基础。
（来源：BioArt）
原文出处：Gallage S, Ali A, Barragan Avila JE, Seymen N, Ramadori P, Joerke V, Zizmare L, Aicher D, Gopalsamy IK, Fong W, Kosla J, Focaccia E, Li X, Yousuf S, Sijmonsma T, Rahbari M, Kommoss KS, Billeter A, Prokosch S, Rothermel U, Mueller F, Hetzer J, Heide D, Schinkel B, Machauer T, Pichler B, Malek NP, Longerich T, Roth S, Rose AJ, Schwenck J, Trautwein C, Karimi MM, Heikenwalder M. A 5:2 intermittent fasting regimen ameliorates NASH and fibrosis and blunts HCC development via hepatic PPARα and PCK1. Cell Metab. 2024 May 2:S1550-4131(24)00135-9. doi: 10.1016/j.cmet.2024.04.015. Epub ahead of print. PMID: 38718791.
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38718791/
图文来源：中国疾病预防控制中心
封面图来源：网络
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