Cell Chemical Biology丨北京大学饶毅团队通过新方法揭示睡眠重要的调节剂--

钙调磷酸酶

睡眠的分子和细胞机制仍然是一个谜。已经在果蝇和小鼠中采用了一种遗传方法来寻找睡眠所需的基因。传统上，对睡眠机制的研究依赖于电生理学和遗传学。因为睡眠只能通过行为观察和物理手段来测量整个动物，所以没有通过生化和化学生物学方法启动睡眠研究。

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2024年12月30日，北京大学饶毅团队在Cell Chemical Biology在线发表题为“Calcineurin: An essential regulator of sleep revealed by biochemical, chemical biological, and genetic approaches”的研究论文。该研究揭示了睡眠调节中的磷酸酶激酶途径，突出了生化净化和化学生物方法是对大脑功能研究有价值的有效技术。

研究团队率先应用生化和化学生物学方法来研究睡眠调节的机制，并发现发现钙调磷酸酶（CaN）是一种磷酸酶，能够在两个调节位点使 SIK3 去磷酸化，但不能在酶活性所需的位点去磷酸化。降低 CaN 使睡眠时间减少 5 小时以上，标志着在小鼠中观察到的最显着的睡眠表型。

研究人员使用对睡眠很重要的激酶的磷酸化位点作为生化和化学生物学方法的靶标。在盐诱导激酶 3 （SIK3）的残基 T469 处携带苏氨酸-丙氨酸取代的小鼠睡眠增加。他们发现生化纯化和光交联显示钙调磷酸酶（CaN）在体外和体内在 T469 和 S551 位点发生磷酸化，但 T221 位点没有。敲除 CaN 调节亚基使每日睡眠时间减少 5 小时以上，超过了所有已知的小鼠突变体。此次研究工作揭示了 CaN 在睡眠中的关键生理作用，并开创了生化纯化和化学生物学作为研究睡眠的有效方法。