2025-03-27
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学术部
「广东省基层医药学会官微」出品
新药速递丨阿可替尼新适应症获批，同时适用于初治和经治的CLL/SLL患者
2025年3月18日，阿斯利康的康可期 ®（英文商品名：Calquence® ，通用名：阿可替尼胶囊）获中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，本品单药适用于成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。这是阿可替尼在中国获批的第3项适应症，标志着其将同时适用于初治和经治的CLL/SLL患者。
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，发病人群以中老年为主，中位发病年龄为60-75岁。在我国，虽然慢淋发病率约为0.54/10万，但随着人口老龄化趋势的加重以及我国对该病认识和诊断水平的提高，慢淋的检出率呈明显上升趋势。
《American Journal of Hematology》在1月发表综述，阐述了CLL的流行病学、发病机制、诊断和治疗，并提供了更新的算法来指导临床诊断和治疗决策。由于在CLL发病机制方面的认识不断深化，CLL的治疗管理也在持续经历重大改进。在过去的三十年间，多种新药获批上市。例如，将氟达拉滨、环磷酰胺与利妥昔单抗联合使用，或者将苯丁酸氮芥与奥比妥珠单抗联合使用的化学免疫疗法，作为CLL患者的一线治疗手段时，显著提高了患者的总生存率。更为近期的是，一些特定的抑制剂也已获批，这些抑制剂能够阻断对CLL细胞存活至关重要的信号通路（如Bruton酪氨酸激酶、PI3激酶和BCL2）。这些抑制剂目前已在一线和二线治疗中取代免疫化疗。
Calquence®（阿可替尼）治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的III期AMPLIFY（ACE-CL-311）研究在中期分析中取得了积极结果。该研究是一项全球性、多中心、随机、开放标签临床试验（n=780），旨在评估阿可替尼+维奈克拉±奥妥珠单抗对比研究者选择的化学免疫疗法治疗既往未经治疗且无del（17p）或TP53突变的CLL成年患者的疗效和安全性。 研究的 主要终点是 阿可替尼 + 维奈克拉由独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS） 。
结果显示，与化学免疫疗法组相比，阿可替尼+维奈克拉组患者的PFS显著延长，数据具有统计学意义和临床意义。 此外，阿可替尼 + 维奈克拉组患者的总生存期（OS）也有延长 趋势。 在进行此次分析时，OS数据尚未成熟，后续将继续评估 。
在本项研究中，每种药物的安全性和耐受性与既往研究一致。未发现新的安全性信号，观察到的心脏毒性发生率较低。
阿可替尼是第二代选择性BTK抑制剂，可与BTK共价结合，从而抑制其活性。BTK参与了B细胞的增殖、运输、趋化性和粘附过程。2017年10月，阿可替尼首次在美国获批上市，用于治疗既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）患者。2019年12月，阿可替尼获FDA批准将适应症扩大至CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。
伊布替尼（Ibrutinib）为首个获批用于治疗CLL的BTKi，通过与BTK活性部位481位置的半胱氨酸残基形成共价键抑制BTK活性，阻断BCR多个下游信号通路达到治疗效果[2]。多个临床试验的长期随访结果表明伊布替尼可以显著延长复发/难治CLL（R/R CLL）患者和初治CLL（TN CLL）患者的无进展生存（PFS）期与总生存（OS）期，且安全性显著优于化学免疫治疗。
但伊布替尼其局限性在于对BTK的选择性欠佳，对与BTK结构相似的EGFR、ITK和TEC同样有抑制作用，从而导致"脱靶效应"。多个临床试验和真实世界研究结果表明伊布替尼治疗中后期增加房颤和高血压等心血管不良事件风险，并且发生率持续增长，是临床应用中造成患者停药的重要原因。
第二代BTKi如阿可替尼（Acalabrutinib）、泽布替尼（Zanubrutinib）和奥布替尼（Orelabrutinib），通过对药物的分子结构进行优化后在临床前研究以及部分Ⅰ期临床试验中展现出了较伊布替尼更高的选择性以及更强的药效（表1）。第二代BTKi对与BTK结构相似的激酶抑制程度明显减少，对BTK占有率更高，增加单药治疗缓解深度以及联合治疗成功概率。
表1
参考文献：
1.中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会, 中国慢性淋巴细胞白血病工作组. 中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南(2022年版)[J] 中华血液学杂志. 2022;43(5):353–358. doi:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.05.001.
2.邱彤璐, 缪祎, 李建勇. 新型BTK抑制剂治疗慢性淋巴细胞白血病临床研究进展 [J] . 中华血液学杂志, 2023, 44(11) : 963-968. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2023.11.015.
3.Hallek, M. (2025), Chronic Lymphocytic Leukemia: 2025 Update on the Epidemiology, Pathogenesis, Diagnosis, and Therapy. Am J Hematol. https://doi.org/10.1002/ajh.27546
4.https://www.astrazeneca.com.cn/zh/media/press-releases/2025/03-26-01.html
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