Cancer Cell：三阴性乳腺癌化疗和 PD-L1 阻断联合治疗的新突破

三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最难治的亚型。由于其独特的分子特征，TNBC 传统上带来了复杂的治疗困境，治疗选择有限。化疗包括多种药物，仍然是 TNBC 的主要治疗方式之一。

紫杉醇（PTX）和白蛋白结合型紫杉醇（Nab-PTX）是关键的化疗药物，Nab-PTX 是 PTX 与白蛋白结合的修饰形式。然而，许多 TNBC 肿瘤会产生耐药性，相关的副作用通常需要替代疗法。免疫疗法，尤其是免疫检查点阻断（ICB），已经彻底改变了癌症治疗。然而，仅在一部分患者中观察到持久的反应。

将 ICB 与化疗相结合是加强癌症治疗的一种有前途的策略。2019 年，美国食品药品监督管理局（FDA）根据 IMpassion1 30 试验结果，加速批准 atezolizumab （ATZ）联合 Nab-PTX 治疗不可切除的局部晚期或转移性 TNBC。但是，在 IMpassion131 试验显示与 PTX 联合治疗无进展生存期没有显著改善后，ATZ 在 TNBC 中的批准被撤销。这些相互矛盾的结果引发了关于 PTX 和 Nab-PTX 对肿瘤免疫微环境（TIME）的不同影响以及它们在 TNBC 治疗中与 ATZ 的复杂相互作用的关键问题。

肿瘤微环境（TME）中的免疫浸润在影响治疗结果方面起着关键作用。单细胞测序能够对 TNBC TME 中的免疫细胞亚群进行详细分析。目前，复杂的免疫相互作用及其对 ICB 反应的影响尚不完全清楚，这限制了更有效治疗方法的开发。

相关研究

2025年2月6日，中国医学科学院马飞、刘芝华、徐兵河、张园园，北京大学张泽民共同在Cancer Cell(IF=48.8)发表了“Distinct cellular mechanisms underlie chemotherapies and PD-L1 blockade combinations in triple-negative breast cancer”一文。研究中整合了不同化疗药物与PD-L1阻断剂在三阴性乳腺癌（TNBC）治疗中的独特细胞机制，为优化治疗方案提供了重要依据。

研究团队整合了已发表的和新的单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据，以研究接受紫杉醇（PTX）、白蛋白结合型紫杉醇（Nab-PTX）治疗的 TNBC 患者的肿瘤免疫微环境（TIME）及其与抗 PD-L1 抗体阿替利珠单抗（ATZ）的组合。与 ATZ 加 PTX 相比，ATZ 加 Nab-PTX 重新连接 TCF7 干细胞样效应记忆 CD8 T 细胞（Tsem）和 CD4 T 滤泡辅助细胞（Tfh）细胞。

与 PTX 不同，白蛋白结合型紫杉醇还可以重塑骨髓区室，扩增肥大细胞和促炎巨噬细胞。我们对人类 TNBC 和小鼠模型的分析强调了肥大细胞在协调抗肿瘤免疫反应中的关键作用，可能是通过促进 T 细胞和 B 细胞的募集和激活。体内实验表明，与 PD-L1 阻断一起激活肥大细胞可减轻 TNBC 进展，表明肥大细胞是增强 ICB 治疗效果的一种有前途的辅助手段。

为了进一步证实肥大细胞在促进对 Nab-PTX+ATZ 有效反应中的重要作用，我们用 Nab-PTX 加抗 PD-L1 抗体处理小鼠 4T1 乳腺肿瘤模型，Nab-PTX 加抗 PD-L1 抗体是肥大细胞脱颗粒色甘酸二钠（DSCG）的稳定剂，46以及 Nab-PTX 加抗 PD-L1 抗体与 DSCG 联合使用（图 6E）。Nab-PTX 联合抗 PD-L1 治疗可显著抑制肿瘤生长。然而，当包括 DSCG 时，肿瘤缩小受到影响，这强调了肥大细胞在增强这种联合疗法的有效性方面的关键作用。

研究团队进一步进行了 RNA-seq 以研究小鼠 TME 动力学，发现 Nab-PTX 加抗 PD-L1 抗体增加了肥大细胞水平，而添加 DSCG 降低了肥大细胞水平，但并不显着。值得注意的是，DSCG 联合治疗升高了调节性或抑制性 DC 亚群，尤其是 mDC 和 cDC2-CD1A。这些结果表明肥大细胞在调节抑制性 DC 亚群中具有双重作用。此外，肥大细胞抑制降低了 Tn、Tcm、Tsem、Tfh、Bn 和 Pc，同时增加了 Tisg。

研究结果

总的来说，研究结果表明，Nab-PTX+ATZ 不仅可以抑制 Tex 群体的过渡活性，还可以重新连接干细胞样 Tem 细胞，从而获得增强的疗效。相比之下，PTX+ATZ 似乎实现了部分效应，导致 Tex 转换适度减少，而无需重新配置 Tem 群体。两种化疗都显示出对 Tem 和 Tex 细胞的影响有限，但倾向于促进 Tn 细胞的扩增。同时研究发现肥大细胞在调节免疫群体中的关键作用，这对有效的 Nab-PTX 和抗 PD-L1 治疗至关重要。

原文出处：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S153561082500025X?via%3Dihub

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