2024-06-17
274
来源: 中国疾病预防控制中心
Cell Metab | 睡眠不好会促癌，身体如何感知节律紊乱？刘强团队发现脂肪酸氧化能够感受节律紊乱
生物节律调控代谢、内分泌和免疫等各项生理功能在最佳时间点协同发挥效应，从而维持机体健康稳态[1]。生物节律在进食-禁食和睡眠-觉醒等行为的调控下维持与外界环境同步化[1]，而睡眠紊乱扰动生物节律导致机体免疫失调、代谢异常诱发多种疾病的发生发展[2,3]。临床研究显示，睡眠紊乱与肿瘤不良预后具有显著的相关性[4]，然而，生物节律破坏的感受机制及其介导睡眠紊乱促癌作用的调控机制尚不清楚，仍有待进一步研究。
2024年5月20日，大连医科大学肿瘤干细胞研究院刘强教授团队在Cell Metabolism在线发表题为Oncogenic fatty acid oxidation senses circadian disruption in sleep-deficiency-enhanced tumorigenesis的研究论文。该研究发现脂肪酸氧化（Fatty acid oxidation，FAO）能够感受节律紊乱，在睡眠缺失促进肿瘤恶性进展的过程中发挥关键作用，并揭示FAO作为节律紊乱感受器的分子机制和干预策略，为靶向节律紊乱相关的癌症诊疗提供全新视角。
FAO及其代谢酶ACSL1感受节律紊乱介导睡眠缺失引发的肿瘤进展
研究者构建睡眠缺失小鼠模型，通过转录组和代谢组联合分析，揭示睡眠缺失导致小鼠肺组织的FAO节律发生严重破坏。进一步在多种睡眠缺失小鼠肺癌模型中，发现FAO节律紊乱介导睡眠缺失引发的肿瘤恶性生长和干性表型。同时，鉴定出FAO相关限速酶——长链酰基辅酶A合成酶1（ACSL1）在睡眠缺失情况下发生节律紊乱并维持较高表达水平，介导睡眠缺失的促癌作用。
转录-棕榈酰化正反馈环路是FAO感受节律紊乱的关键机制
该研究发现睡眠缺失诱导的昼夜节律紊乱使核心生物钟分子CLOCK的节律破坏且维持高表达，从而异常激活ACSL1的转录，并持续促进棕榈酰辅酶A（Palmitoyl-CoA，PA-CoA）的合成。而PA-CoA在棕榈酰基转移酶ZDHHC5的作用下，反向促进CLOCK蛋白Cys194位点发生S-棕榈酰化修饰，阻止CLOCK泛素-蛋白酶体途径的降解，增强CLOCK的蛋白稳定性。由此形成的CLOCK-ACSL1转录-棕榈酰化正反馈调控环路能够持续传递睡眠缺失导致的致癌性节律紊乱信号，从而促进肿瘤生长和干性表型。
β-内啡肽时间疗法作为睡眠缺失促癌的干预策略
在睡眠缺失的肺癌小鼠模型中，应用β-内啡肽时间疗法在ZT8（16：00）给药，通过恢复肿瘤中CLOCK-ACSL1的节律性，改善睡眠缺失诱发的肿瘤进展和干性表型。最后，采用前瞻性与回顾性相结合的临床研究策略，发现肺癌患者的睡眠质量与血清中β-内啡肽水平呈正相关，而β-内啡肽水平与肺癌组织中CLOCK-ACSL1表达以及肺癌恶性进展和不良预后生存呈负相关。提示β-内啡肽时间疗法可能作为干预睡眠缺失促癌作用的一种潜在治疗策略。
综上所述，该研究揭示FAO作为节律紊乱的关键感受器，通过转录-棕榈酰化正反馈环路将睡眠缺失诱导的节律紊乱信号转换为致癌的代谢信号，并提出β-内啡肽时间疗法为改善节律紊乱相关的肿瘤等疾病提供重要的理论基础。
大连医科大学肿瘤干细胞研究院刘强教授及其团队崔柏老师为文章的共同通讯作者，团队成员彭飞（副教授）、卢金鑫（博士研究生）、苏柯予（博士研究生）为文章的共同第一作者。研究得到徐璎、张二荃、李旻典、Keith W. Kelley等教授的指导。
（来源：BioArt）
参考文献：
1. Koronowski K B, Sassone-Corsi P.(2021). Communicating clocks shape circadian homeostasis. Science, 371(6530): https://doi.org/10.1126/science.abd0951
2. Haus E L, Smolensky M H.(2013). Shift work and cancer risk: potential mechanistic roles of circadian disruption, light at night, and sleep deprivation. Sleep Med Rev, 17(4): 273-284. https://doi.org/10.1016/j.smrv.2012.08.003
3. Sang D, Lin K, Yang Y, Ran G, Li B, Chen C, Li Q, Ma Y, Lu L, Cui X Y, Liu Z, Lv S Q, Luo M, Liu Q, Li Y, Zhang E E.(2023). Prolonged sleep deprivation induces a cytokine-storm-like syndrome in mammals. Cell, 186(25): 5500-5516 e5521. https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.10.025
4. Marshall N S, Wong K K, Cullen S R, Knuiman M W, Grunstein R R.(2014). Sleep apnea and 20-year follow-up for all-cause mortality, stroke, and cancer incidence and mortality in the Busselton Health Study cohort. J Clin Sleep Med, 10(4): 355-362. https://doi.org/10.5664/jcsm.3600
链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00138-4
图文来源：中国疾病预防控制中心
封面图来源：网络
如有侵权请及时联系删除！
