2024年5月23日，中山大学张弩及北京大学白凡共同通讯在Cancer Cell 在线发表题为“Distinct roles of TREM2 in central nervous system cancers and peripheral cancers”的研究论文，该研究发现外周肿瘤中关键的免疫抑制靶点，骨髓细胞上表达的触发受体-2 (TREM2)，在GBM中具有免疫保护作用。 

　　遗传或药理学TREM2缺乏促进GBM在体内的进展。单细胞和空间测序显示，在GBM浸润的骨髓细胞中，TREM2表达下调。TREM2与GBM中免疫抑制性骨髓和T细胞衰竭特征负相关。进一步证明，在GBM进展过程中，富含CNS的鞘脂结合髓细胞上的TREM2并引发抗肿瘤反应。在临床上，髓系细胞中TREM2的高表达与GBM患者更好的生存率相关。腺相关病毒介导的TREM2过表达阻碍GBM进展并与抗PD-1治疗协同。该研究结果揭示了TREM2在中枢神经系统癌症中的独特功能，并支持癌症免疫治疗中器官特异性骨髓细胞重塑。 

　　髓样细胞-2触发受体(TREM2)是一种髓样细胞表面受体，是多种疾病中重要的免疫信号中枢生理上，TREM2在有限数量的组织特异性髓样细胞中表达，包括中枢神经系统(CNS)的小胶质细胞(MG)，以维持细胞内稳态在病理条件下，TREM2与病变部位释放的许多配体结合，TREM2通路成为感知损伤和限制其扩散的核心。在阿尔茨海默病(AD)中，TREM2缺陷小鼠表现出MG功能和Ab斑块聚集受损TREM2中的R47H突变破坏了TREM2配体的结合能力，是人类AD的一个确定的危险因素。 

　　然而，TREM2在癌症中的作用更为复杂。越来越多的证据表明，TREM2的表达仅限于肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和髓源性抑制细胞(MDSCs)抗TREM2和抗PD-1抗体的结合在几种不同的癌症中显示出有希望的效果，包括肉瘤、结直肠癌和乳腺癌。在肝细胞癌中，TREM2是促进肿瘤还是抑制肿瘤是有争议的。TREM2的这些不同作用可能源于其配体的多样性以及随后由DAP10/12介导的细胞内信号转导机制，这些机制可能根据组织类型和状态发挥相反的下游作用。考虑到TREM2在感知环境信号和引发多种下游信号的作用，TREM2可能在TAMs的功能重编程中起关键作用。然而，TREM2将TAMs重定向到免疫抑制或防御状态的潜在机制尚未阐明。在不同的恶性肿瘤中，如何利用TREM2靶向TAMs或诱导其重编程还有待进一步研究。 

　　机理模式图（图源自Cancer Cell ） 

　　尽管TAMs已成为免疫治疗干预的有希望的靶点，但在几项临床试验中，与外周肿瘤相比，GBM对TAMs靶向治疗的反应并不理想，表明GBM具有独特的肿瘤微环境(TME)，与外周癌症的TME几乎没有共同特征。考虑到TAM和其他免疫细胞在GBM的发生、进展和治疗反应中有时具有相反的作用，最近的研究应用单细胞RNA测序(scRNA-seq)来解读GBM的环境和不同的TAM表型。包括肿瘤相关MG中的TGF-β，MDMs中的SDF-1/ CXCR4信号通路，CSF-1信号通路CD39和CD73外切酶和SIRPa-CD47通路，正在成为潜在的TAM靶点。迄今为止，治疗方法尚未转化为临床实践。作为TAMs的信号中枢，TREM2在GBM和其他中枢神经系统癌症中的作用尚不清楚，因为TREM2在GBM中的单细胞表达分析很少有报道。 

   该研究揭示了TREM2在GBM中的保护作用，以及在GBM进展过程中浸润骨髓细胞中TREM2的下调。TREM2水平升高会阻碍GBM的进展，在癌症免疫治疗中强调了分子靶点的器官特异性重塑。该研究揭示了TREM2在中枢神经系统癌症中的独特功能及其潜在的机制线索，并揭示了恢复而不是抑制TREM2的表达可能代表了GBM的疾病特异性治疗方法。 

（来源：iNature） 

　　原文出处：Zhong J, Xing X, Gao Y, et al. Distinct roles of TREM2 in central nervous system cancers and peripheral cancers[J]. Cancer Cell.DOI:10.1016/j.ccell.2024.05.001. 

图文来源：中国疾病预防控制中心

封面图来源：网络

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