2024-11-01
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来源: ScienceAdvances
Sci Adv丨SDC1抑制促进抗肿瘤免疫反应并促进抗PD1检查点免疫治疗的疗效
Syndecan-1 （SDC1;也称为 CD138） 是一种基质结合受体，是硫酸肝素蛋白多糖家族的一员，主要在上皮细胞和浆细胞中表达。它与一组蛋白质结合并调节多种细胞粘附分子和生长因子的活性，从而在炎症性疾病和癌症中发挥重要作用 。在迟发型超敏反应的小鼠过敏模型和葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎模型中，与野生型对照相比，Sdc1 缺失小鼠表现出白细胞募集增加以及细胞因子和趋化因子表达增加 。此外，SDC1 有助于肿瘤的发生、生长和转移。例如，SDC1 对 Wnt-1 诱导的小鼠乳腺肿瘤发生至关重要 ，并且是胰腺导管腺癌 （PDAC）中小胞饮作用所必需的 。此外，已经发现乳腺癌成纤维细胞中的 SDC1 表达是平行胶原纤维组织和细胞外基质（ECM）结构组装所必需的。然而，肿瘤细胞 SDC1 是否会导致免疫逃避和 ICB 耐药仍是未知数。
2024年9月11日，上海交通大学刘永忠通讯在Science Advances 在线发表题为“Syndecan-1 inhibition promotes antitumor immune response and facilitates the efficacy of anti-PD1 checkpoint immunotherapy”的研究论文。该研究表明，syndecan-1(SDC1)在调节T细胞介导的肿瘤生长控制中起着关键作用。
来自不同类型癌症患者的独立转录组数据显示，肿瘤SDC1表达与肿瘤中 T 细胞的存在相关。我们发现肿瘤细胞中 SDC1 的缺失增加了小鼠肿瘤微环境中免疫细胞（包括 CD8 T 细胞）的浸润。一致地，SDC1 的消融不会影响培养物中肿瘤细胞的生长速率，但抑制了体内移植模型中的肿瘤生长，表明可能涉及 T 细胞反应的肿瘤细胞外源性线索参与了 SDC1 介导的肿瘤生长调节。
结果表明，CD8 T 细胞的全身耗竭或肿瘤细胞中 β2m 的丢失消除了 SDC1 缺失的影响，从而证实了这一推测。多项研究提供证据表明，ECM-淋巴细胞相互作用对白细胞运动和浸润有重要影响。SDC1 参与 ECM 的组装，并与平行和有组织的 ECM 纤维结构相关，据报道，这对人乳腺癌的免疫排斥至关重要 。
值得注意的是，肿瘤细胞 SDC1 的缺失也增加了趋化因子 CXCL9 的表达，这可能有助于 CD8 T 细胞募集到肿瘤中。因此，SDC1 抑制可能通过影响不同的过程来增强 CD8 T 细胞在肿瘤中的渗透性。
在这项研究中，揭示了肿瘤细胞来源的 SDC1 在阻碍免疫浸润和调节 T 细胞介导的肿瘤生长控制中的作用。我们发现 SDC1 的缺失增加了肿瘤中 CD8 T 细胞的积累并改变了 CD8 细胞状态。此外，SDC1 消融增加了肿瘤细胞中 IFN 信号传导、MHC-I 表达和抗原呈递的强度，并提高了它们对细胞毒性 CD8 T 细胞的敏感性。SDC1 的抑制引起了对抗程序性细胞死亡蛋白 1 （PD1） 治疗的增强免疫反应。总的来说，这项研究将 SDC1 确定为肿瘤免疫的调节因子和癌症免疫治疗的候选靶点。
（来源：ScienceAdvances）
原文来源：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adi7764
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