Adv Sci｜中国医学科学院团队指出L-蛋氨酸介导的巨噬细胞细胞作用调控作为其治疗机制

2026-03-03

来源: Advanced Science

Adv Sci｜中国医学科学院陆前进团队指出L-蛋氨酸介导的巨噬细胞细胞作用调控作为其治疗益处的潜在机制轴

系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性、复发的自身免疫性疾病，其特征包括多系统受累、自身抗体产生过多以及免疫激活失调。值得注意的是，细胞凋亡异常增加，加上巨噬细胞对晚期凋亡细胞碎片清除不足，已被确认是自我耐受性崩溃和自身免疫启动的关键驱动因素。

清除凋亡细胞效率低下会导致次级坏死细胞积累，这些细胞释放核自身抗原和损伤相关分子模式（DAMPs），进而激活抗原呈递细胞并触发I型干扰素反应，最终促进狼疮中的免疫失调.尽管治疗已有进展，目前的治疗主要依赖皮质类固醇和广谱免疫抑制剂，这些药物有效控制急性发作，但长期使用常导致累积毒性和感染风险增加。这些局限性凸显了在不损害宿主防御的前提下，急需新策略以恢复免疫稳态。

研究进程

2026年2月20日，中国医学科学院陆前进团队在Advanced Science(IF=14.1)，上发表题为"Polydopamine-Encapsulated Probiotics Restore Gut Homeostasis and Reinstate Macrophage Efferocytosis in Systemic Lupus Erythematosus"的论文，该研究发现确立了LGG@PDA作为一个生物工程益生菌平台的地位，将微生物群调节与免疫调控相结合，凸显了L-蛋氨酸作为关键代谢介质，以及一种有前景的基于微生物群的SLE治疗策略。

本研究开发了多巴胺包裹的LGG（LGG@PDA），以增强其持久性，并评估其在普里斯坦诱导和自发性红斑狼疮小鼠中的治疗效果。PDA的包裹不仅提高了细菌的存活和粘附，还通过清除活性氧物种赋予抗氧化特性，从而为微生物恢复营造有利的肠道微环境。未改良的LGG在狼疮样表现上改善有限。相比之下，LGG@PDA治疗在临床特征方面表现更为明显，包括蛋白尿、血清自身抗体水平和肾脏病理的减少。这些治疗效果伴随着系统性免疫调节，表现为恢复Th17/Treg平衡以及抑制脾脏中Tfh细胞和ASC分化，有效抵消SLE中观察到的免疫失调。

特别值得关注的是，粪便代谢组分析揭示了与发化细胞作用途径相关的代谢物富集，该途径是巨噬细胞介导的关键过程，对凋亡细胞清除和免疫耐受维持至关重要。运气细胞增多症越来越被认可为狼疮发病机制的标志，导致持续的自身抗原暴露和慢性炎症。

我们发现LGG@PDA恢复了红斑狼疮小鼠腹膜巨噬细胞的发烧细胞能力。此外，抗生素对肠道微生物群的耗竭损害了巨噬细胞的病化作用，而LGG@PDA治疗可挽救此病，凸显了微生物群来源信号在维持病化细胞作用功能中的贡献。代谢组学分析进一步显示，LGG@PDA给药增加了L-蛋氨酸的丰度，这是一种与红斑狼疮严重程度和肠道微生物群改变相关的代谢产物。

与健康对照组相比，SLE患者的其水平有所下降。功能上，L-甲硫氨酸补充逆转了狼疮小鼠观察到的病化胞吐，挽救了由抗生素介导肠道微生物群耗竭诱导的腹膜巨噬细胞化受损。机制上，L-甲硫氨酸剥夺显著抑制了RAW264.7和人类CD14单核细胞来源巨噬细胞中的CX3CR1表达，而补充则恢复了其表达。与此调控一致，阻断CX3CR1消除了L-蛋氨酸在体外和体内维持巨噬细胞脓毒作用的能力。CX3CR1作为趋化因子受体，识别凋亡细胞释放的“找到我”信号CX3CL1，从而引导吞噬细胞迁移并促进高效的吐血细胞作用。以往研究表明，失去CX3CR1会损害凋亡细胞的清除并促进炎症，凸显了其在维持免疫耐受中的关键作用。此外，在如多重金属反抗性/肝脏大胆肾脏病等易患狼疮模型中，小鼠会加重疾病表现，包括肾小球肾炎。

进一步，我们发现微生物群来源的L-蛋氨酸调控巨噬细胞中的CX3CR1表达，进而支持细胞增多作用。与此机制一致，外源性L-蛋氨酸补充在普里斯坦诱导的类狼疮小鼠中增强腹膜巨噬细胞化作用，增加循环巨噬细胞中的CX3CR1表达，减弱抗dsDNA抗体和蛋白尿的升高，并减轻肾脏免疫复合物沉积。这些发现共同划定了一条机制轴线，连接肠道微生物群来源的L-甲硫氨酸与依赖CX3CR1依赖的巨噬细胞细胞作用，为狼疮肠道代谢信号与系统免疫调控之间提供了功能性桥梁。